RNA修飾によるエピトランスクリプトーム制御と疾患

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RNA修飾によるエピトランスクリプトーム制御と疾患
東京大学大学院工学系研究科
化学生命工学専攻教授
鈴木 勉

RNAは転写後に様々な修飾を受けることが知られており、もはやゲノム配列から知りうる情報だけでRNAの機能は語れない状況にある。実際、これまでに約150種類のRNA修飾が、様々な生物種から見つかっている。RNA修飾はmRNA, tRNA, rRNAをはじめ、あらゆるnon-coding RNAにも普遍的に存在し、RNAが機能する上でこれらの修飾は重要な質的情報である。RNA修飾の担う役割としては、細胞内局在の決定、立体構造の安定化、RNA結合タンパク質との相互作用、遺伝情報の修飾と解読などが知られているが、その機能と生合成過程には未解明な部分が多く残されている。近年の次世代シーケンスを用いた大規模なトランスクリプトーム解析によって、イノシン(I)やN6メチルアデノシン(m6A)をはじめとする数種類の修飾が、mRNAやnon-coding RNAから大量に見つかり、RNA修飾の研究は、最近はエピトランスクリプトミクスと呼ばれ、転写後段階における新しい遺伝子発現制御機構として、生命科学における大きな潮流を生み出している(1)。

一般にm6AはmRNAの内部に存在しているが、脊椎動物では、mRNAの5′末端の7-メチルグアノシン(m7G)キャップ構造に続く1塩基目にもN6,2′-O-ジメチルアデノシン(m6Am)として存在する。このm6Am修飾の生合成や機能はほとんどわかっておらず、その解明のためにはm6Am修飾のN6-メチル基を導入する酵素の発見が必要であった。私たちは、様々な生物種から、微量なRNAを単離精製し、質量分析法(RNA-MS)を駆使することで、新しいRNA修飾やその修飾酵素を探索している。最近、比較ゲノム解析による候補遺伝子の絞り込みとRNA-MSを組み合わせることにより、m6Am修飾のN6-メチル化酵素を発見し、Cap-specific adenosine methyltransferase (CAPAM)と命名した(2)。CAPAMはRNAポリメレースIIの転写初期の複合体に結合し、キャップ構造依存的にm6Am修飾を導入することが判明した。リボソームプロファイリングによる解析の結果、m6Am修飾は翻訳を促進する役割があることが判明した。現在、その分子メカニズムの研究を行っている。

私たちは、ミトコンドリア脳筋症の代表病型であるMELASやMERRFの主要な原因がtRNAの修飾欠損であることを見出し、RNA修飾の欠損が疾患の原因となる、RNA修飾病(RNA modopathy)という疾患の新しい概念を提唱した(3)。実際に、疾患と関連したエキソーム解析により、RNA修飾遺伝子上に様々な疾患の原因変異が見つかっており、RNA修飾病はヒトの疾患における一つのカテゴリーを形成しつつある。

(1) Frye et al., Nature Rev Genet., 17, 365-372 (2016)
(2) Akichika, Hirano et al., Science, 363, eaav0080 (2019)
(3) Suzuki et al., Annu Rev Genet., 45, 299-329 (2011)

 

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