非コードRNAによる細胞内相分離誘導

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非コードRNAによる細胞内相分離誘導
北海道大学遺伝子病制御研究所所
RNA生体機能分野教授
 廣瀬 哲郎

哺乳類の細胞内には数多くの非膜性構造体が存在する。これらの構造体には、特定のタンパク質やRNA分子群が集約され、様々な生理条件や疾患においてその消長が大きく変化することが知られている。近年、非膜性構造体は相分離した液滴の性状を持つことが示され、その相分離空間は、特異的生化学反応の場、制御因子の隔離の場、クロマチン3D構造ハブといった多彩な機能を果たすことが提唱されている。講演者は、ヒトゲノムから産生される数万種類もの長鎖ノンコーディングRNAの中から、相分離を誘導して非膜性構造体の骨格として働くRNAを発見し、architectural RNA(arcRNA)と命名した。arcRNAは、独自のモジュラーな機能ドメイン構造を有し、そこに天然変性領域を持つRNA結合タンパク質(RBP)を多数集約させることによって、細胞内で局所的な相分離を誘発し、巨大な非膜性構造体を形成する (1)。また相分離構造体の物性や内部構造もarcRNAの機能ドメインによって細かく規定されていることも明らかになってきた。一方で、温度ストレス誘導性のarcRNAによって形成される非膜性構造体は、温度変化を感知して特異的プロテインキナーゼを相分離構造体内に取り込み、そこに選択的に集約されていたRBPをリン酸化して、標的遺伝子群の発現制御を行っていることが明らかになり、生化学反応の「るつぼ」としての非膜性構造体の働きが示された(2)。さらにarcRNAは、他の細胞内RNAとは異なるユニークな生化学的性質を示すことを発見し、その性質を利用した次世代シーケンス解析によって、新規arcRNA候補を多数取得することにも成功した(3)。こうして、arcRNA機能の一般性が示唆された。つまりゲノムの様々な座位から周囲の環境に応じて転写されたarcRNAは、その周囲に一過的な相分離環境である非膜性構造体を形成し、核内遺伝子発現を統御している可能性が浮上してきた。相分離誘導を担うarcRNAに結合するRBPの多くは、神経変性疾患タンパク質として知られており、相分離現象と神経変性疾患との関係性も注目されている。本講演では、arcRNAが先導する相分離誘導を介した非膜性構造体の形成機構と機能についての最新知見を紹介し、今後の研究の方向性を展望したい。

(1) Yamazaki et alMol Cell. 70:1038-1053 (2018)
(2) Ninomiya et alEMBO J. in press (2019)
(3) Chujo et alEMBO J. 36:1447-1462 (2017)

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