mRNA標的中低分子創薬:あらゆる疾患に適用できる古くて新しい分子標的創薬プラットフォーム技術

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mRNA標的中低分子創薬:あらゆる疾患に適用できる古くて新しい分子標的創薬プラットフォーム技術
株式会社Veritas In Silico
代表取締役社長
中村 慎吾

Veritas In Silico(VIS)は、mRNA上に創薬標的となる部分構造を発見する計算技術と、標的を検証し化合物スクリーニングを実現する実験技術の両方によって、mRNAを標的とするアンチセンスオリゴ(ASO・中分子)と低分子創薬を可能とするプラットフォーム技術を提供する。mRNA標的創薬は、単一の技術ではなく複数の必須技術の集合体がシステムとして利用されることで達成される。

ASOやsiRNAの標的であるmRNAは、タンパク質と並んで非常に重要な標的生体高分子群である。しかし、低分子創薬にあって標的であるタンパク質の立体構造が精密に研究されてきたことに比べると、mRNAは創薬標的として構造を研究されることがなかった。その理由は、mRNAがそもそも一つの構造をとるように運命づけられていないだけでなく、構造をとるために許されている時間が秒単位であるため実験的手法を用いても実際の構造を反映した結果が得られる保証がなく、研究が進んでいないことにある。

それでも直近30年もの間、rRNAとアミノグリコシド系抗生物質、リボスイッチとそのリガンドなど、RNA構造とそれに結合する低分子化合物の組み合わせが自然界に発見されるたび、そのRNA構造に対する低分子創薬が想起されてきた。現時点は、こうした事実を踏まえ魅力的な創薬標的RNAであるmRNAについて、「mRNAには低分子が結合しうる未知の構造がまだまだある」「RNA構造へ結合する低分子化合物がスクリーニングによって見つかる」という発想の大転換期にあり、日米をはじめ取り組みが見られるようになってきた。つまり、mRNA上の安定な部分構造に対し、それを安定化する低分子化合物を取得できれば、ASOやsiRNA様のノックダウンが引き起こせるはずだからである。mRNAを標的とした創薬は、あらゆる疾患に適用できる潜在性を秘めた次世代創薬の本命と期待される。

VISは、統計熱力学をベースとした理論計算によってmRNA上に存在確率の高い安定部分構造を発見し、その構造に対して高速・高感度な低分子化合物スクリーニング系を迅速かつ確実に構築することによりmRNAに対する低分子創薬を可能とする。パートナーとなる製薬会社自身の化合物ライブラリー資産をスクリーニングに用いることで、扱いなれた自社化合物中に全く新しい機能化合物を見出すことができる。VISは見出された化合物について、RNA向けに最適化した3次元構造実測と量子化学計算を組み合わせ、リード化合物の創出を支援する。一方、本計算によってmRNAに発見される存在確率の高い不安定部分構造はASOの標的となり、本質的に副作用が少ない高活性ASOを短期間に創出することができる。VISのmRNA標的創薬は真の創薬パラダイムシフトとして、一般の疾患へは低分子、希少疾患向けにはASOを最適解/創薬モダリティーとして、患者様と社会に大いに貢献できる。

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